刘彻晚年多疑，公元前92年，“见”一人带剑入宫，开始大搜捕，于是出现了“巫蛊之祸”。先后杀死数万人，包括丞相公孙贺全族，卫皇后女儿诸邑公主、阳石公主、卫青的儿子卫伉等人。公元前91年，刘彻在甘泉生病，江充指示胡巫说宫中有蛊气，并说在太子宫中木人最多，太子杀死江充，被迫起兵，刘彻命丞相击杀太子，卫皇后被废自杀，相关官民被杀、迁无数。公元前90年，丞相和贰师将军李广利也被指控诅咒皇帝，丞相被杀，李广利投降匈奴，70000大军全军覆没。刘彻一生多次大胜匈奴，最后却因为一次非军事原因惨败，使他意识到巫蛊之祸，实属冤案，因此他诛杀了江充一族。
连串的挫折使刘彻开始反思自己的所作所为，纠正自己的过错。公元前89年，他最后一次到海边寻找神仙未果，来到泰山明堂祭祀时对天地检讨。不久，他斥退方士，并下了轮台罪己诏悔过。之后，他偃兵息武，采取与民同休、富国养民的政策，在全国范围内推广代田法和先进农具，使社会又逐渐趋于稳定。
在决定立小儿子刘弗陵为继承人后，为防止吕后临朝的局面，在公元前88年，以琐事杀死刘弗陵的生母赵婕妤。
公元前87年，刘彻在五柞宫一病不起，二月病逝，在位54年，终年70岁，葬茂陵，谥“孝武皇帝”。
