在蔡廷楷部队里，周士第注意联络许多同情革命的官兵。然而，这个部队许多人，工作很难做，大部分是蔡廷楷的亲信，反对投奔革命队伍。
周士第决意寻找投和奔红军的时候，敌人发现了他的迹象，暗中监视。一名特务连长带武装，"护送"周士第去广州，实际是将他押解起来。途中，周士第谎称坐轿不习惯，坚持骑马。过浮桥时，周士第乘人不备，策马扬鞭，逃离险境，投奔苏区。
在苏区，他见到了朱德和周恩来等人。原来，红军此时也在寻找周士第。事前，周恩来写好一封信，要他尽量争取蔡廷楷，如果不成，就一人回归红军。没想到，信刚发出，周士第却找上门来。
此时是１９３３年１２月，他重新回到中国共产党的怀抱中。
周士第有较高文化，受过专门的军事教育，红军大学缺少有文化的教官。这样，周士第来到红军大学，主教军事。
不久，红军第五次反围剿失败，被迫长征。周士第被任命为一方面军指挥科长。第二次攻打遵义，他带指挥科的同志，坚守娄山关，重创敌人。接着，他参加了抢渡大渡河的战斗。
１９３４年１０月，上级派周士第担任了红１５军团参谋长，协助徐海东、程子华，指挥部队取得了直罗镇战役的胜利。
１９３６年，周士第担任第二方面军参谋长。
抗日战争期间，国共第二次合作，周士第在贺龙任师长、关向应任政委的１２０师里任参谋长。
抗日战争中，周士第指挥部队多次与日本侵略军作战，重创敌人。其中，一个伏击打得十分漂亮。
那是１９３４年，日军对晋绥边区实行扫荡。日军的８５大队在保德地区寻找八路军机关，一连扑空，接着向西北进犯。
周士第分析敌情，准确判断认为，敌人的８５大队属孤军深入，不敢久留，这是打击敌人的好时机。
在周士第布置下，八路军集中３个团和１个营的兵力，在敌人将要经过的地方设下了埋伏圈。那天，部队在埋伏圈里隐蔽，可等了好长时间，也不见敌人的影子。不一会儿，西北方向突然响起连天的炮声，八路军一些官兵弄不清楚怎么回事。难道敌人发现了八路军的意图？有人主张向西北方向出击
周士第沉着冷静，凭着军事本领，判断这是敌人声东击西。要大家不要轻举妄动。果然，直到那天夜里，敌人大队人马终于来到。周士第指挥部队对敌人分割包围，与敌激战了一夜，消灭大批日军。其余敌人，眼看不妙，仓皇逃走。周士第指挥部队实施包围，经三天三夜的战斗，全部将敌人歼灭。
这次战斗不久，周士第因积劳成疾，不得不回到延安养病。此时，他多想回到战场，但多年积劳成疾的身体却使他心有余而力不足。在病床上，看着同志们打败了日本帝国主义强盗，取得了抗日战争伟大胜利。
１９４６年，周士第病未全愈，就回到了战场上，任晋北野军司令员兼政委。
１９４８年，他来到华北野军，担任了徐向前司令员的副手。解放战争中，周士第率部队官兵一道打了不少的大仗胜仗。
新中国成立后，周士第领兵进军西南。在李井泉任成都军事管制委员会主任期间，周士第任副主任兼成都市市长。第二年，周士第任西南军区副司令员。后来，他出任新中国第一任防空军司令员和人民解放军军外训练部部长、总参谋部顾问等职。１９４６年，周士第病未全愈，就回到了战场上，任晋北野军司令员兼政委。
１９４８年，他来到华北野军，担任了徐向前司令员的副手。解放战争中，周士第率部队官兵一道打了不少的大仗胜仗。
新中国成立后，周士第领兵进军西南。在李井泉任成都军事管制委员会主任期间，周士第任副主任兼成都市市长。第二年，周士第任西南军区副司令员。后来，他出任新中国第一任防空军司令员和人民解放军军外训练部部长、总参谋部顾问等职。
