1935年9月，一、三军团和中央纵队改编为陕甘支队，他任司令员，与政委毛泽东率部继续北进，10月到达陕北。
1935年11月，任第一方面军司令员，参与指挥了直罗镇战役。
1936年 1月，补选为中共中央政治局委员。
1936年2月，和毛泽东率部东征，在晋西南宣传抗日，扩大红军。
1936年5月，任西方野战军司令员兼政委，率部进军宁夏和陇东，迎接第二、第四方面军北上。
1936年10月，任红军前敌总指挥部总指挥，参与指挥山城堡战役。
抗日战争爆发后，任八路军副总指挥(第十八集团军副总司令)，与朱德总司令率领八路军开赴华北前线，配合国民党军作战，取得平型关等战斗的胜利。
1940年，在华北发动百团大战，破袭日军的正太、平汉、同蒲铁路交通线，沉重地打击了日伪军，鼓舞了全国军民。
1942年 8月代理中共中央北方局书记，统一领导华北军民渡过抗日战争最艰苦的相持阶段。
1943年9月回延安参加整风运动。
1945年6月在中共七届一中全会上当选为政治局委员，任中央军委副主席兼总参谋长，协助毛泽东、朱德指挥八路军、新四军对日军的大反攻。
解放战争时期，任西北野战军(后来改称第一野战军)司令员兼政委、中国人民解放军副总司令。
1947年 3月，国民党军重点进攻陕甘宁解放区。他在留在陕北的中共中央和毛泽东的直接指导下，在一个半月内连续取得青化砭、羊马河、蟠龙镇三战三捷。
1947年8月，又在沙家店歼敌两个旅，挫败了国民党军对陕北的重点进攻。
1948年2月间，率部在宜川、瓦子店歼敌五个旅， 4月 22日收复延安。
1949年指挥第一野战军，解放西北五省，任中共西北局第一书记、西北军区司令员。
中华人民共和国成立后，任人民革命军事委员会副主席。
1950年10月，任中国人民志愿军司令员兼政委，率领志愿军抗美援朝。
1952年 4月回国主持军委日常工作。
1954年 9月，任国务院副总理兼国防部长。
1955年被授予中华人民共和国元帅军衔。
1956年当选为中共第八届中央政治局委员。
1959年 7月，在中共中央政治局扩大会议(庐山会议)期间，遭错误批判
在中共八届八中全会上被错定为反党集团
1965年 9月被派往四川任中共中央西南局三线建设委员会第三副主任，遭严重迫害。
由于长期受摧残和折磨，1974年11月29日在北京逝世。
1978年12月，中共十一届三中全会为他平反昭雪，恢复名誉。
