1931年"九·一八"事变后,坚持攘外必先安内政策,对中国工农红军和农村革命根据地发动多次军事"围剿",1936年12月张学良和杨虎城发动西安事变,逼蒋抗日,经中共代表团参加谈判,蒋被迫接受联共抗日条件。抗日战争期间,在蒋统率下,中国军队先后在淞沪、忻口、南京、徐州、武汉、长沙、南昌等地作战,阻滞了日军的疯狂进攻。但由于蒋实行片面抗战路线和单纯防御的战略方针,致使中国大片国土相继沦陷。尤其是武汉失守以后,蒋介石先后发动三次反共高潮,严重削弱了抗日力量。1941年12月太平洋战争爆发,次年1月蒋被同盟国推举为中国战区最高统帅,随即应驻缅英军请求,派远征军入缅甸支援英美盟军对日作战。
日本投降后,蒋介石在美帝国主义支持下,撕毁国共停战协定,调160万正规军,于1946年6月向解放区发动全面进攻,在人民解放军有力反击下,头8个月被歼72万人。1947年3月改为集中兵力向解放区东西两翼的陕北、山东实施重点进攻,不久被粉碎。7月解放军转入战略进攻,蒋被迫于1948年1月和8月先后采取分区防御和重点防御的战略方针。1948年9月起,国民党军主力在解放军接连发动的辽沈战役、淮海战役、平津战役中被歼灭。蒋遂于1949年1月宣告"引退",仍在幕后指挥,拒绝接受国共双方代表谈判拟定的《国内和平协定》。解放军遂乘胜进军,推翻了国民党在大陆的反动统治。蒋于12月败走台湾省。1950年3月在台湾"复职"重任"总统",此后一再连任4届,并连续当选国民党总裁。他以"三民主义建设台湾"、"反共复国"相号召,维系他在台湾的统治;与美国签订"共同防御条约"。但是他反对"台湾独立"、"国际托管"和"两个中国",坚持一个中国的民族立场。1975年4月5日在台北病故。